Armstrong wurde am 3. Februar 1898 in Memphis, Tennessee geboren. Sie erhielt Klavier- und Orgelunterricht als Kind in Memphis und diente als Pianistin und Organistin in der Kirche und in ihrer Schule. Ihre Mutter und Großmutter hassten populäre Musik und betrachteten den Blues als vulgär. Tatsächlich wurde sie geschlagen, weil sie eine Kopie von W. C. Handy’s „St. Louis Blues. Später erinnerte sie sich daran, eines Tages „Vorwärts christliche Soldaten“ in der Kirche „mit einem bestimmten Schlag “ gespielt zu haben, etwas zur Bestürzung ihres Ministers.

Armstrong erhielt ihre formale musikalische Ausbildung an der Fisk University, dem Chicago College of Music (1924 mit einem Lehrerzertifikat) und dem New York College of Music (1929 mit einem Diplom). Sie verließ Fisk 1917, als ihre Familie nach Chicago zog, und ihre berufliche Laufbahn begann dort mit einem Job als „Song-Plugger“ in Jones’s Music Store in der South State Street.

In Jones’s Music Store lernte und demonstrierte Armstrong die gesamte im Laden erhältliche Musik und wurde als „The Jazz Wonder Child“ in Rechnung gestellt.“ Hier lernte sie Jelly Roll Morton kennen, den wahrscheinlich größten Jazzpianisten seiner Zeit. Ihre Begegnung ist unter Jazzhistorikern legendär geworden. Armstrong und Morton tauschten Interpretationen der Standards des Tages aus, und er demonstrierte seinen schweren, fußstampfenden Stil. Sie nahm dies als eine wichtige Lektion. Von diesem Tag an spielte sie mit einem harten, aggressiven rhythmischen Stil, der während ihrer gesamten Karriere zu ihrem Markenzeichen wurde.

Armstrong war bei ihren Kollegen bekannt und respektiert. Komplimente von Musikern waren typischerweise wie die von George „Pops“ Foster, der große Bassist, der sie als „eine großartige Klavierspielerin und eine großartige Musikerin“ bezeichnete.“ Zu ihrer Zeit war das Klavier das Herzstück der Rhythmusgruppe, die den Takt und die grundlegende Akkordstruktur beibehielt, um die Klarinetten-, Trompeten- oder Kornettsolisten für ihre Fantasieflüge zu befreien. Das Klavier war nicht unbedingt ein Schwerpunkt für das Solospiel, wie Armstrong selbst bestätigt: „Es war nicht der Stil während der King Oliver-Tage, dass der Pianist viele Soli spielte. Manchmal bekam ich den Drang, am Klavier auf und ab zu rennen und ein paar Läufe und Dinge zu machen, und Joe drehte sich um und sah mich an und sagte: ‚Wir haben eine Klarinette in der Band.“

Ihr solider Stil mit vier Schlägen garantierte Armstrongs Akzeptanz unter ihren Kollegen und eine gute Anhängerschaft unter Anhängern. Als Pianistin begleitete sie schon früh Sänger, darunter die Blues-Legende Alberta Hunter. Armstrong war auch eine gute Organisatorin und leitete viele Jahre ihre eigene Band. Zu ihren weiteren Talenten gehörten Arrangieren, Komponieren und Singen.

Armstrongs Karriere im Jazz erstreckte sich über mehr als fünfzig Jahre und konzentrierte sich auf Chicago und New York. Sie bekam ihre ersten Jobs durch Kontakte in Jones ‚Musikgeschäft. Ihre erste große Banderfahrung machte sie mit der Original New Orleans Creole Jazz Band, die im De Luxe Cafe spielte. Die Band bestand aus Lawrence Duhé an der Klarinette, Sugar Johnson und Freddie Keppard an den Kornetten, Roy Palmer an der Posaune, Sidney Bechet an Klarinette und Sopransaxophon, Tubby Hall am Schlagzeug, Jimmy Palao an der Violine, Bob Frank am Piccolo und Wellman Braud am Bass. Über diese Band erzählte Armstrong eine ihrer berühmtesten Geschichten: Als sie fragte, in welcher Tonart sie ihre erste Nummer spielten, sagten sie ihr: „‚Key, wir wissen nicht, welche Tonart. Gerade wenn Sie zwei Schläge hören, fangen Sie an zu spielen. Also habe ich einfach alles auf dem Klavier getroffen, also egal in welcher Tonart sie waren, ich wäre auch dabei. Oh, nach einer Sekunde konnte ich fühlen, welche Tonart sie spielten, denn zu dieser Zeit, glaube ich, benutzten sie nicht mehr als fünf Akkorde. Ich bin mir sicher, dass sie es nicht getan haben.“

Die ursprüngliche New Orleans Creole Jazz Band spielte in einem reinen, swingenden New Orleans-Stil und war ziemlich erfolgreich. Das Publikum enthielt häufig einige der führenden Musiker und Stars des Tages, darunter Bill „Bojangles“ Robinson, das Vaudeville-Team von Walker und Williams, Eddie Cantor, Al Jolson und Sophie Tucker. King Oliver und Johnny Dodds kamen eines Abends vorbei, um die Band zu hören, und luden Armstrong ein, sich ihrer Band King Oliver’s Creole Jazz Band anzuschließen, die in den Lincoln Gardens (später Royal Gardens) spielte. 1922 schloss sich Louis Armstrong ihm an, und zu Olivers Band gehörten Oliver und Louis Armstrong an den Cornets, Honoré Dutrey an der Posaune, Johnny Dodds an der Klarinette, Baby Dodds am Schlagzeug, Bill Johnson am Banjo und Armstrong am Klavier. Diese Band ist natürlich zu einer der berühmtesten in der gesamten Jazzgeschichte geworden und bildete den Kern für Louis Armstrongs Hot Five und Hot Seven Aufnahmesessions.